Активная модуляция Гипотоламо Гипофиз Тестикулярной Цепи во время стероидного курса

О том, как избежать атрофии гипофиза и достичь быстрого восстановления после курса ААС

После курсовая терапия – это ключевой компонент стероидного курса, поскольку подавление Гипоталамо Гипофиз Тестикулярной Цепи (ГГТЦ) (Hypothalamus, Pituitary, Testicular Axis (HPTA) не возможно избежать для тех, кто использует стероиды. Основная идея этой статьи в том, чтобы проанализировать возможности для предотвращения и лимитирования подавления ГГТЦ в течение стероидного курса. Более детально мы рассмотрим, как предотвратить подавление экспрессии эндогенного тестостерона и как активно модулировать Гипотоламо Гипофиз пульсовый генератор в течение стероидного курса. Такой подход даст возможность к быстрому и здоровому восстановлению после курса ААС.


В настоящее время идея после курсовой терапии заключается в стимулировании производства эндогенного тестостерона с помощью гонадотропина. Более активный подход заключатся в применении гонадотропина в течение всего курса ААС это позволяет предотвратить атрофию яичек и более быстро запустить их в работу после окончания курса ААС. Недостаток такого подхода заключается в том, что сохраняется подавление работы гипоталамуса и гипофиза. ГГТЦ находится в состоянии постоянного биологического контроля за уровнем андрогенов и эстрогенов, и эта система оказывается подавленной и деградирует во время приема экзогенных андрогенов. Тем не менее существует возможность избежать подавление работы гипоталамуса и гипофиза. Прежде чем мы погрузимся в детальное рассмотрение этого вопроса давайте, восстановим то, что мы знаем о ГГТЦ и как она регулирует ААС.

ГГТЦ - основы
Когда гипоталамус обнаруживает низкий уровень гормонов, он синтезирует гонадотропин-релизинг-гормон (ГнРГ). Затем ГнРГ совершает короткое путешествие в близлежащий гипофиз и стимулирует гонадотропные рецепторы. В результате гипофиз секретирует гонадотропины, лютеинизирующий гормон (ЛГ) и фолликулостимулирующий гормона (ФСГ). Эти гонадотропины затем совершают путешествие в яички и активируют соответствующие им Лейдинг и Сертоли клетки. ЛГ инициирует производство тестостерона через рецептор на Лейдинг клетках (стероидогенезис), а ФСГ инициирует производство спермы через рецепторы на клетках Сертоли (сперматогенезис).


Гонадотропин-релизинг-гормон (ГнРГ) первичный сигнал в цепи синтеза тестостерона, поэтому он требует более детального рассмотрения еще и потому что это самый первый гормон, который, оказывается полностью блокирован, одной единственной инъекцией ААС. ГнРГ вырабатывается гипоталамусом и затем попадает в антериор гипофиз через портальную циркуляцию гипоталамуса. ГнРГ стимулирует выработку гонадотропинов и как следствие синтез тестостерона, кроме этого он регулирует пролиферацию и апоптозис клеток гипофиза, а так же стимулирует выработку других гормонов гипофиза, таких как пролактин. Отсутствие ГнРГ в течение стероидного курса ведет к неизбежной атрофии гипофиза. ГнРГ секретируется пульсами, есть тестостерон нет пульса, нет тестостерона есть пульс. Регуляция секреции ГнРГ имеет не геномную природу, и осуществляется через нейрональную сеть гипоталамуса, клетки гипоталамуса секретирующие ГнРГ не имеют АР или ЭР рецепторов.
Когда стероидные гормоны в высокой концентрации они заставляют гипоталамус сократить секрецию ГнРГ, что в свою очередь ведет к сокращению производства ЛГ и ФСГ гипофизом. (1) В результате яички не получают сигнала и производство собственных гормонов прекращается. Такого рода включение и выключение происходит ежедневно, повышение уровня гонадотропинов вызывает секрецию тестостерона и повышение уровня тестостерона вызывает понижение секреции гонадотропинов ЛГ и ФСГ до тех пор пока уровень тестостерона не понизится совсем, что приведет к производству новой порции ЛГ и ФСГ. Таким образом мы имеем систему регулирования пульсирующего типа. Проблема с большинством стероидов состоит в том что уровень гормона остается хронически высоким (24/7) и это предотвращает производство ЛГ и ФСГ, таким образом оставляя гипофиз и яички в дорматном состоянии до тех пока продолжается применение ААС.
Применение в маленьких дозах хорионического гандропина во время стероидного курса будет симулировать присутствие ЛГ и предотвратит яички от атрофии. Этого можно достичь с помощью 250 ед гонадотропина два раза в неделю в течении всего стероидного курса. В то же самое время это никак не повлияет на атрофию гипофиза. Не стоит забывать, что гипофиз так же как и яички повержен деградации и атрофии. Это происходит когда гипоталамус прекращает секретировать ГнРГ во время стероидного курса. Как следствие пониженной стимуляции, клетки гипофиза сокращают количество рецепторов к ГнРГ. В то же самое время сокращается общее количество гипофиза из-за отсутствия пролифирирующей стимуляции от ГнРГ. Экспрессия гена ГнРГ рецептора понижается с каждой неделей в течении стероидного курса и гипофиз становится все менее чувствителен к ГнРГ. (11)
Атрофия гипофиза это своего рода аналог атрофии яичек при отсутствии стимуляции гонадотропинами ЛГ и ФСГ. Понижение концентрации рецепторов в яичках и гипофизе происходит как в случае недостаточной стимуляции так и в случае избыточной стимуляции, так высокие дозы гонадотропина приводят к сокращению концентрации рецепторов на лейдинг и сертоли клетках в яичках. В свою очередь избыточная стимуляция с ГнРГ приводит к понижению концентрации рецепторов на клетках гипофиза. (12,13)
Важный момент здесь заключается в том, что стимуляция необходимая для сохранения чувствительности и функции должна быть очень слабой. Вот почему доза в 250 ед гонадотропина два раза в неделю в течении курса, вполне достаточна для предотвращения атрофии яичек, а более высокая доза может привести к понижению концентрации ЛГ рецепторов, и как следствие понижении чувствительности к гонадотропину.
Подавление функции и чувствительности гипофиза это причина того, что даже несмотря на применение испытанных протоколов с применением гандотропина и кломифена/тамоксифена не удается достичь полного и быстрого восстановления после стероидного курса.

Таким образом, вопрос в том, как мы можем предотвратить подавление гипофиза или еще лучше гипоталамуса.

Рассмотрим поближе
Как мы уже рассмотрели ААС блокируют синтез гипоталамусом гонадотропин-релизинг-гормон (ГнРГ). Это естественный путь обратной регуляции. Нужно сказать, что существует так же другой механизм с помощью которого ААС блокирую гонадотропины ЛГ и ФСГ. ААС могут оказывать прямое подавляющее действие на ГнРГ рецепторы гипофиза. (35,3 В то же время известно, что те, ААС которые активируют только андроген рецептор не оказывают негативного влияния на функцию гипоталамуса и его чувствительность. (34,37,39)
Это объясняет тот факт, что не аромитизируемые стероиды, такие как Примоболан, Провирон или Дростанолон не являются такими сильными супрессорами как ароматизируемые стероиды такие как тестостерон или метандростенолон. Доказано что эстрадиол примерно в 200 раз более супрессив, чем тестостерон в молярном выражении. (37) и использование анастразола в огромной степени снижает подавляющее действие тестостерона на синтез ГнРГ и ЛГ.(42)
Подавление гипофиза и гипоталамуса еще один очевидный (кроме гайнекомастии) недостаток ароматизируемых стероидов. Так или иначе, используя ингибиторы энзима ароматазы или другие анти эстрогены можно лимитировать подавление эндогенного тестостерона, но это решает только половину проблемы.
Когда вопрос встает о подавление стероидами гипоталамуса, что является основами эндокринологии, проблема становится еще более сложной. Дело в том, что не существует такого простого переключателя по типу включил-выключил гипоталамус.
Более того, андроген рецептор (АР) и эстроген рецептор (ЭР) не оказывают прямого воздействия на нейроны гипоталамуса секретирующие ГнРГ. (2-6)
И как следствие ААС не оказывают прямого воздействия ни подавляющего, ни стимулирующего на секрецию ГнРГ.(7) Ф. Дж. Хайс (F J Hayes) доказал что нейроны экспрессирующие эстроген рецептор действуют как посредники в не геномной регуляции секреции ГнРГ под воздействием эстрогенов. А нейроны секретирующие ГнРГ не имеют АР, ЭР рецепторов вообще.
Гипоталамус имеет сеть нейрональных посредников чувствительных к стероидным гормонам, которые оказывают ингибирующий эффект на секрецию ГнРГ. Более детально – это можно обозначить как действие, активируемых стероидными гормонами, нейро активных пептидов и катехоламинов дающих команду «ингибировать» ГнРГ нейронам. (16) Эта группа первичных нейро активных сигнальных пептидов известна как эндогенные опиоидные пептиды (ЭОП). (7,16) Группа ЭОП включает в себя три главных пептида – бета эндорфин (b-endorphin), дайнорфин (dynorphin) и энкефалин (enkephalin), которые воздействуют на соответствующие им рецепторы ю-опиоид, к-опиоид и с-опиоид. (8-10) По сравнению с другими ЭОП бета-эндорфин оказывает наибольшее влияние на секрецию ГнРГ, действуя через ю-опиоидный рецептор. По этой причине бета-эндорфин и будет центром внимания не смотря на то, что существуют и другие медиаторы супрессоры ГнРГ.
Когда стероидые гормоны достигают порта гипоталамуса, они активируют ЭПО, которые подавляют секрецию ГнРГ. Мы знаем, что стероидные гормоны должны сообщаться с этими опиоидными рецепторами, поскольку ГнРГ нейроны не имеют АР и ЭР рецепторов. Наиболее интересный факт здесь в том, что ингибирование ГнРГ нейронов может быть перехвачено с помощью использования антагонистов ю-опиоидного рецептора, таких как налоксон или его оральные аналоги налтрексон и нилмифен
Поскольку именно этот рецептор играет главную роль в ингибировании секреции ГнРГ, блокируя ю-опиодный рецептор мы получаем возможность контролировать самую первую ступень в цепи ингибирования секреции эндогенно тестостерона.
Подведем итоги; стимулирующая цепь: гипоталамус секретирует ГнРГ, ГнРГ активирует секрецию ЛГ и ФСГ в гипофизе, ЛГ активирует секрецию тестостерона. Ингибирующая последовательность: стероидные гормоны достигают гипоталамус, активируют ю- опиодный рецептор, ингибируют секрецию ГнРГ, нет ГнРГ, нет ЛГ и ФСГ, нет и тестостерона. Отметим, что это не единственный путь ингибирования, но самый существенный.
Блокируя ю-опиоидный рецептор мы предотвращаем активацию этого рецептора, секрецию бета эндорфина и как следствие подавление секреции ГнРГ. Важно то, что антагонисты опиоидного рецептора такие как налоксон, способствуют тому, что пульсы ГнРГ продолжают секретироваться как если бы никаких экзогенных стероидов в системе не было. (17) Налоксон и подобные ему ю-опиоид антагонисты доказали свою эффективность в предотвращении супрессивного эффекта от тестостерона, DHT, и эстрогенов и на людих и на животных (18-25). Так же есть свидетельства того, что эти препараты могут повышать чувствительность гипофиза к ГнРГ. (26,29)
U-опиоидные антагонисты такие как налоксон используются при лечении опиоидной зависимости, не только для того чтобы контролировать «наркотическую ломку», но и для того чтобы восстановить подавленную эндокринную систему. (28,29). Известно что сильные опиоидные наркотики такие как морфин, кокаин, героин а так же алкоголь подавляют ГнРГ и как следствие ЛГ и ФСГ. Подавление ГнРГ опиоидами осуществляется через то же самый ЭОП сигнальный механизм, который имеет место при подавлении ГнРГ стероидами. (33) Было показано что налтрексон и налоксон могут восстанавливать уровень ЛГ и тестостерона у алкоголиков и наркоманов. (28,29) Также налтрексон используется для лечения мужской импотенции и дисфункции эрекции. (30,31)
Налтрескон наиболее широко распространенный опиоидный антагонист выпускается в форме таблеток по 50 мг. Эффективная доза налтрексона для мужчины весом в 100 кг будет 100 мг. В то же самое время доза 50 мг может иметь то же самый эффект. Нет смыла увеличивать дозу поскольку это не даст никакого повышения эффективности. Поскольку даже незначительное повышение секреции ГнРГ и ЛГ достаточно для предотвращения атрофии яичек и гипофиза, эффективным и достаточным будет протокол приема налтрексона один раз в каждые три дня. Так же было доказано, что прием 50 мг налтрексона два раза в неделю может иметь то же эффект.
Предосторожности: опиоидные антагонисты упомянутые в этой статье признаны безопасными и не токсичными в рекомендованной дозе. Было отмечено, что налтрексон может вызывать повышенную секрецию энзимов печени. При дозе в 50 мг два три раза в неделю в течении 8-16 недель какие-то проблемы с печенью очень мало вероятны.
Насколько эффективен натрексон как средство для предотвращения подавления ГГТЦ относительно общей дозы стероидов в неделю. При следовании протоколу приема налтрексона 50-100 мг раз в три дня и общем количестве стероидов в неделю равному 1 грамму или более, не стоит ожидать, что налтрексон обеспечит полную защиту от подавляющего действия стероидов на ГГТЦ. В то же самое время такой протокол сделает возможным полное восстановление работы ГГТЦ в течении нескольких дней после вывода экзогенные стероидов из системы. Без использования налтрексона на восстановление после длительного стероидного курса в 12-16 недель могут потребоваться месяцы, даже не смотря на применение таких препаратов как гонадотропин и тамоксифен/кломифен.

Несколько соображений по выбору стероидов и построению стероидного курса.
Стероиды с прогестиновым действием такие как нандролон и тренболон имеют аффинити не только к АР рецептору но и рецептору прогестерона (ПР) и так же оказывают прямое подавляющее действие на чувствительность гипоталамуса (36) подобно эстрогенам. При применении эти препаратов нужно учитывать, что ни опиоид антагонист налтрексон, ни анти ароматазы анастрозол/летрозол, не смогут предотвратить подавление через ПР рецептор. Если идея заключается в том, чтобы иметь быстрое восстановлении после курса, то лучше не использовать нандролон и тренболон.
Как мы отмечали раннее эстрогены имеют гораздо большее подавляющее действие на секрецию ЛГ, поскольку они способны подавлять одновременно и гипоталамус и гипофиз. использование ароматаза ингибиторов анастрозол или летрозол особенно при дозе ААС 1 грамм и более в неделю в высшей степени благоприятно. В противном случае повышение уровня эстрогенов приведет избыточной активации ЭР в гипоталамусе и понижению чувствительности гонадропин секретирующих клеток гипофиза. Определение точной дозировки ароматаза ингибиторов очень важно. Считается, что анастразол подавляет 50% от производства эстрогенов при дозе 1 мг в день, в то время как летрозол при дозе 1 мг в день будет подавлять 60% от производства эстрогенов в день. Эти средние значения основаны на информации из объеденных исследований. Примерно такая же эффективность анастрозола и летрозол сохраняется при приеме 1 мг 2-3 раза в неделю. Поскольку при приеме таких высокоэффективных ароматаза ингибиторов имеется опасность остаться совсем без эстрогенов, очень важно определить для себя индивидуальный минимум этих препаратов в зависимости от общей дозы ААС. Возможно так же использование такого препарата как метронидазол, метронидазол относится к тому же классу препаратов, что и анастразол и летрозол и стоит раз в 100 дешевле. Естественно это намного менее эффективный ароматаза ингибитор, и поэтому намного более безопасный препарат. По личному опыту могу сказать, что метронидозол начинает действовать как анти ароматаза при 400 мг в день.

Вывод
Применение опиоидного антагониста налтрексона вместе с ароматаза ингибиторами типа анастрозол, помогает избежать подавления цепи гипоталаму гипофиз яички и атрофии гипофиза и яичек при длительном применении высоких доз ААС. Поэтому налтрексон можно считать серьезным препаратом, для тех, кому нужны длительные эффективные стероидные курсы.