Полезно знать! DHB

Дигидроболденон: уникальные характеристики анаболических и андрогенных стероидов – Часть 9
16 февраля 2025 г.от Type-IIx


Расчетное время чтения: 7 минут.

Оглавление

• Введение
• Увеличивает ДГТ
  • Метаболизм в дигидротестостерон через не-5α-редуктазный путь
  • Потенциально 1,2-дигидрогенизированный неизвестным ферментом
• Увеличивает уровень эстрона (E1)
• Потенциальный ингибитор 17β-HSD1
• Гепатотоксично
• Канцерогенный
• Заключение
• Ссылки

Введение
1-Тестостерон ( 17β-гидрокси-5α-андрост-1-ен-3-он ; 17-гидроксиандрост-1-ен-3-он; 1-Тестостерон; DHB или дигидроболденон) — неароматизирующийся и не-5α-восстанавливаемый стероид, представитель класса андрост-1-ен-3-онов («1-ен») анаболических андрогенных стероидов (ААС), таких как метенолон (Primo) и стенболон. Будучи 1-еном, 1-тестостерон представляет собой ААС, анаболические свойства которого преобладают над андрогенными (маскулинизирующими, подавляющими, вызывающими облысение по мужскому типу и т. д.).

Интересно, что 1-тестостерон в первую очередь метаболизируется в дигидротестостерон (5α-дигидротестостерон; ДГТ), несмотря на то, что он не восстанавливается до 5α, и особенно гепатотоксичен — что необычно для инъекционного ААС — как напрямую, что подтверждается данными о его увеличении размера печени у животных, так и косвенно, поскольку производители и химики обычно используют промышленные растворители, такие как гваякол, опасный химикат и вероятный канцероген, для удержания 1-тестостерона в растворе.

Особая непереносимость 1-тестостерона и его спорные анаболические эффекты — одна фракция приверженцев считает его «облегченным Тренболоном», в то время как другая фракция критиков считает его по сути Примоболаном [того же класса 1-енов], но с болью после инъекции (БПИ) и повышением уровня С-реактивного белка (СРБ), — относят его к категории наименее полезных ААС для бодибилдеров.

Увеличивает ДГТ
Метаболизм в дигидротестостерон через не-5α-редуктазный путь
1-Тест вырабатывает в виде метаболитов в моче:

• 5α-дигидротестостерон (ДГТ)
• 5α-андрост-1-ен-3α,17β-диол
• 5α-андрост-1-ен-3,17-дион
• 5α-андрост-1-ен-3α-ол-17-он
• 1-эпитестостерон

[1]

Потенциально 1,2-дигидрогенизированный неизвестным ферментом
1-Тестостерон производит ДГТ в качестве своего основного метаболита, несмотря на то, что он не восстанавливается до 5α-рецепторов. [1]. Существуют лишь несовершенные объяснения образования ДГТ в качестве метаболита. Питер Бонд в электронном письме выразил удивление, узнав, что Фрагкаки идентифицировал ДГТ как основной метаболит 1-тестостерона, поскольку это предполагает, что некий ранее неизвестный фермент отвечает за 1,2- дигидрогенизацию этого андрост-1-ен-3-она. [2].

Увеличивает уровень эстрона (E1)

Рисунок 1: Чувствительная ЖХМС для эстрона (E1) показывает замечательное значение 1960,0 пг/мл для эстрона (E1) у человека, использующего дозы до 700 мг 1-тестостерона им. р. в. при постоянной дозе 100 мг тестостерона им. р. в.
Потенциальный ингибитор 17β-HSD1
Ингибиторы 17β-HSD1 повышают уровень ДГТ и эстрона (E1) и снижают уровень эстрадиола ( E2 )

Рабочая гипотеза автора заключается в том, что 1-тестостерон может действовать как ингибитор 17β-HSD1, тем самым повышая уровень ДГТ и Э1 и снижая уровень Э2.

Структурно схожий ДГТ является известным, хотя и слабым, ингибитором 17β-HSD1. Рисунок 2. Для того, чтобы андрогены ДГТ или тестостерон (Т) стали хорошими лигандами для этого фермента, они должны более точно имитировать плоскую форму А-кольца Е2 и обеспечивать большое гидрофобное ядро. [3]. 1-Тестостерон отвечает обоим требованиям, отличаясь от ДГТ двойной связью С-1,2, что придает ему более эстрогеноподобное А-кольцо, а от тестостерона — большим гидрофобным 5α-андростеновым остовом. Такие 5α-андростены имеют в 173 раза большее сродство к АР, чем их β-ориентированный аналог, например, ДГТ имеет более плоскую структуру и менее объемный по сравнению с Т, чтобы поместиться в гидрофобную полость участка связывания на АР. [4].


Рисунок 2: Связывание 17β-HSD1 с DHT: (A) – (E) Данные о 3D-кристаллизации и стыковке комплекса DHT/17β-HSD1 из [3]
Фермент 17β-HSD1 активно экспрессируется в жировой ткани и предстательной железе мужчин. [5]. Его функция заключается в катализе восстановления слабого эстрогена E1 до сильного эстрогена E2, и его экспрессия положительно коррелирует с активацией E1 и уровнями E2. [5]. Ингибирование 17β-HSD1 снижает уровень E2, хотя его полное прекращение (до 0,00 пг/мл) потребует также ингибирования ароматазы и сульфатазы. [5].

17β-HSD1 катализирует последний этап биосинтеза активных эстрогенов (E2 и 5-андростен-3β,17β-диол), в то время как E1 является его основным субстратом, фермент проявляет некоторую активность в отношении неэстрогенных субстратов. ДГТ является неродственным субстратом для 17β-HSD1 и связывает его аналогично E2, в схожей ориентации, но с некоторыми различиями, связанными с увеличением объема (например, метильной группы C-19). Комплекс (17β-HSD1-ДГТ) имеет четко определенные сайты связывания стероидов, и известное значение Km для ДГТ в 17 раз выше, чем для E2 (поэтому для насыщения фермента требуется больше ДГТ), а удельная активность в 26 раз ниже. [6].

В заключение, 1-тестостерон, если и ингибирует 17β-HSD1, то слабо — безусловно, не с достаточной специфичностью, чтобы его можно было продавать для клинического использования при лечении рака молочной железы. Хотя цитируемая здесь литература предполагает, что андрогены C19 не являются высокоэффективными и селективными ингибиторами 17β-HSD1 — чтобы обеспечить хорошее связывание и высокую скорость реакции — андрогены являются активными лигандами для фермента. Чтобы максимизировать связывание, ингибитор, разработанный для специфичности к 17β-HSD1, должен имитировать плоскую форму A-кольца E2 и сохранять большое гидрофобное ядро, которое может взаимодействовать со стероидным участком связывания фермента. [6]. Более эстрогеноподобное A-кольцо 1-тестостерона и большой гидрофобный 5α-андростеновый остов соответствуют этим требованиям, что делает его одним из андрогенов C19, который теоретически более сильно ингибирует 17β-HSD1, чем ДГТ.

Гепатотоксично
В одном исследовании на грызунах парентеральное (внутримышечное) введение 1-тестостерона было связано с ростом печени, что указывает на повышенный риск поражения печени самим 1-тестостероном. [7]. Экстраполируя используемую дозу 1 мг/кг массы тела (грызун) в течение 12 дней, применяя множитель эквивалентности для человека, эквивалентность дозы для человека в исследовании составляет 112 мг в неделю для мужчины весом 100 кг (220 фунтов). [8].

По некоторым данным, анализы крови демонстрируют повышение уровня С-реактивного белка (СРБ), отражающего воспаление, при применении распространённых инъекционных препаратов 1-тестостерона. Его трудно поддерживать в растворенном виде, поэтому препарат часто «слетает» и, как известно, вызывает невыносимую боль после инъекции (PIP).

Канцерогенный
Гваякол — это широко используемый растворитель, используемый производителями ААС на черном рынке для удержания 1-тестостерона в растворе. Гваякол — это химический раздражитель, дезинфицирующее средство и отхаркивающее средство от кашля. [9]. Он классифицируется как опасное химическое вещество, и, по данным Международного агентства по изучению рака Всемирной организации здравоохранения, гваякол, вероятно, канцерогенен для человека. [10].

Однако наиболее примечательным является отчет Европейского химического агентства (ECHA) по 1-тестостерону, который указывает на то, что сам 1-тестостерон может вызывать рак:


Рисунок 3: Название записи: 5α-Андрост-1-ен-17β-ол-3-он (EC: 636-242-4). [11].
Заключение
1-Тестостерон — это 1-ен, ослабленный андроген того же класса, что и стенболон и метенолон (Примоболан), считающиеся мягкими анаболиками. Он крайне непереносим, вызывает «выпадение» раствора, применение гваякола (опасного химического раздражителя, дезинфицирующего средства и отхаркивающего средства, вероятно, канцерогенного), и, безусловно, обладает присущим ему канцерогенным риском, гепатотоксичностью и общей токсичностью. Его наиболее интересной особенностью является потенциальное, хотя и довольно неселективное, ингибирование 17β-HSD1. Для тех, кто особенно чувствителен к сильным эстрогенам, таким как E2, но кому лучше помогают препараты типа болденона (EQ) — и это особенно актуально для женщин, которые эмпирически сообщают о хорошей переносимости препаратов, в основном ароматизирующихся в E1 [возможно, из-за иных профилей эстрогенов по сравнению с мужчинами и более высоких эндогенных уровней E1] — 1-тестостерон может оказаться заманчивым для использования из-за его мягкого эстрогенного действия, даже модулирующего влияния на эстрогены.

Ссылки
[1] Фрагкаки, АГ, Анджелис, Й.С., Цантили-Какулиду, А., Куппарис, М. и Георгакопулос, К. (2009). Схемы метаболических паттернов анаболических андрогенных стероидов для оценки метаболитов дизайнерских стероидов в моче человека. Журнал биохимии стероидов и молекулярной биологии, 115(1-2), 44–61. doi:10.1016/j.jsbmb.2009.02.016

[2] Бонд, Питер. «Re: 1-Test и его удивительная метаболическая судьба». Получено Кормаком Мэннионом (Тип-IIx). 2 апреля 2022 г.

[3] Хе, В., Гаури, М., Ли, Т., Ван, Р. и Лин, С.-Х. (2016). Современные знания о многофункциональной 17β-гидроксистероиддегидрогеназе типа 1 (HSD17B1). Gene, 588(1), 54–61. doi:10.1016/j.gene.2016.04.031

[4] Ляо, С., Хунг, С.С., Тимочко, Дж.Л. и Лян, Т. (1976). Активные формы и биодинамика андрогенового рецептора в различных тканях-мишенях. Действие стероидных гормонов и рак, 139–151. doi:10.1007/978-1-4684-2601-4_12

[5] Томас М.П., Поттер Б.В. Структурная биология метаболизма эстрогена. J Steroid Biochem Mol Biol. 2013;137:27-49. doi:10.1016/j.jsbmb.2012.12.014

[6] Лин, С.Х., Хан, К., Ацци, А., Чжу, Д.-В., Гонглофф, А. и Кэмпбелл, Р.Л. (1999). 3D-структура человеческого эстрогенного 17β-HSD1: связывание с различными стероидами. Журнал стероидной биохимии и молекулярной биологии, 69(1-6), 425–429. doi:10.1016/s0960-0760(99)00062-x

[7] Фридель, А., Гейер, Х., Камбер, М., Лауденбах-Лешовски, У., Шенцер, В., Тевис, М., … Диль, П. (2006). 17β-Гидрокси-5альфа-андрост-1-ен-3-он (1-тестостерон) — мощный андроген с анаболическими свойствами. Toxicology Letters, 165(2), 149–155. doi:10.1016/j.toxlet.2006.03.001

[8] Рейган-Шоу, С., Нихал, М. и Ахмад, Н. (2008). Пересмотр переноса дозы из исследований на животных в исследования на людях. Журнал FASEB, 22(3), 659–661. doi:10.1096/fj.07-9574lsf

[9] DrugBank 6.0: База знаний DrugBank за 2024 год. «Гваякол, запись: DB11359» DrugBank , Guaiacol: Uses, Interactions, Mechanism of Action | DrugBank Online . Дата обращения: 14 ноября 2024 г.

[10] МАИР. Монографии по оценке канцерогенного риска химических веществ для человека. Женева: Всемирная организация здравоохранения, Международное агентство по изучению рака, 1972 – настоящее время. (Многотомный труд). [ссылка удалена], стр. S7 177 (1987).

[11] ECHA. Утвержденная классификация и маркировка в соответствии с критериями CLP. 5α-Androst-1-en-17β-ol-3-one (EC: 636-242-4), https://echa.europa.eu/information-on-chemicals/cl-inventory-database/-/discli/details/168879 . Дата обращения: 14 ноября 2024 г.