Полезно знать! Станозолол

Взгляд на Станозолол: уникальные характеристики анаболических и андрогенных стероидов – Часть 2
17 июля 2024 г.от Type-llx

Введение

Это вторая часть из одиннадцати частей (2/11), посвященных уникальным особенностям анаболических андрогенных стероидов (ААС) по составу или препарату. В первой части (1/11) были рассмотрены уникальные особенности тренболона .

Как и все ААС, станозолол («Винни»; Стромба®; СтромбаДжект®; Винстрол™) имеет больше общего со своими аналогами, чем уникальных свойств. Но, как и у всех препаратов, которые автор рассмотрит в этой серии, у него есть некоторые особенности, которые «выплывают на поверхность» из океана доступных на рынке андрогенов.

Станозолол относится к гетероциклическим ААС, характеризующимся наличием пиразольного кольца, присоединенного к кольцу А. Помимо увеличения продолжительности биологического действия («периода полувыведения»), эта химическая модификация стероидного ядра вызывает и другие эффекты, подразумевающие интересные изменения, присущие только этому препарату:

Уникальные особенности Станозолола
Митогенные и миогенные эффекты, вероятно, связаны с увеличением биодоступности свободного IGF-I за счет снижения IGFBP-3. [1].
Модуляция глюкокортикоидов напрямую и косвенно через его 16β-гидроксилированный метаболит 16β-ST отрицательно регулирует LAGS (низкоаффинный участок связывания глюкокортикоидов) в печени. [2].
Антипрогестагенные эффекты за счет антагонизма PR (рецепторов прогестерона) [3].
Чрезвычайно длительная биологическая активность («период полураспада») > 24 часов, примечательная среди 17α-алкилированных ААС (17АА) [4].
Боль в суставах : Станозолол, как известно, связанный с болью в суставах («болящие, сухие суставы»), влияет на синовиальные фибробласты, предшественники клеток, из которых состоят синовиальные суставы (например, тазобедренные, коленные, плечевые), ингибируя синтез ДНК [5] и, возможно, во вторую очередь (особенно сильно) стимулируя активность ингибитора С1 (C1-INH) [6] — не уникального для станозолола, но общего для 17AA — что может, вероятно, снижать проницаемость сосудов и влиять на смазку суставов и доставку питательных веществ к суставам. [7].
Митогенные и миогенные эффекты
Станозолол снижает уровень IGF-связывающего белка 3 (IGFBP-3), тем самым, вероятно, увеличивая биодоступность IGF-I (свободного IGF-I)
В то время как станозолол имеет тенденцию снижать абсолютный уровень ИФР-I, его использование в сочетании с ароматизирующимся андрогеном и рчГР, которые оба мощно его повышают, увеличивает свободную активную часть ИФР-I за счет снижения уровня связывающего белка ИФР-I 3 (IGFBP-3) [1].

Инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF-I) является мощным фактором роста, который связан с общим размером тела. IGF-I индуцирует митоз — деление клеток — увеличивая количество клеток в тканях организма. Таким образом, IGF-I является митогенным — он стимулирует деление клеток, чтобы «вырастить все». В клетках скелетных мышц человека миогенез — это процесс, при котором новые мышечные волокна возникают из слияния первичных мышечных волокон, называемых миобластами (т. е. гиперплазия скелетных мышц; зависимые от слияния механизмы гипертрофии скелетных мышц человека ) [8]. Во время миогенеза (восстановления мышц) миобласты сливаются вместе, образуя многоядерные миотрубочки, которые в конечном итоге созревают в полностью функционирующие мышечные волокна.


Полный спектр анаболических агентов, обычно используемых в бодибилдинге (например, ААС, YK-11 и фоллистатин [ингибиторы SARM и/или миостатина], кленбутерол [агонисты B₂AR], rhGH, IGF-I и его аналоги [пептидные факторы роста]), дополнительно вызывают слияние – зависимые механизмы гипертрофии (ремоделирования мышц) через процессы увеличения синтеза белка и снижения катаболизма белка, увеличивая площадь поперечного сечения существующих мышечных волокон за счет добавления существующих миоядер.

IGFBP: фокус на IGFBP-3 по сравнению с IGF-I
У людей существует шесть (6) IGFBP, которые по-разному модулируют активность IGF-I, увеличивая период полураспада IGF-I и либо усиливая, либо ингибируя связывание IGF-I с его рецептором (IGF-IR) [9].

В кровотоке IGF-I связывается с различными IGFBP, в частности, с более крупным IGFBP-3 и его кислотолабильной субъединицей (ALS), что снижает биодоступность IGF-I, но продлевает его период полураспада в кровотоке. Связывание IGF-I с ALS предотвращает транспорт через сосудистое русло, фактически поддерживая повышенный уровень IGF-I в сыворотке, поскольку он не может выйти из крови. Напротив, связывание IGF-I с более мелкими белками (IGFBP-1, IGFBP-2 и IGFBP-6) может способствовать проникновению в ткани (34). [10].

Около 70% системного IGF-I циркулирует в тройственном (или третичном) комплексе массой около 150 кДа, состоящем из IGF-I + IGFBP-3 + ALS. [11].

Около 20–25 % системного IGF-I находится в меньшем (~39–44 кДа) бинарном комплексе, состоящем из IGF-I + IGFBP-3, который может пересекать сосудистую границу и опосредовать конечные целевые эффекты. [11].

Менее 10% системного ИФР-I находится в свободной активной форме 7,5 кДа (период полураспада 12 мин) [12].

В клетках скелетных мышц человека IGFBP-3 особенно распространен, а волокна дополнительно насыщены -BP-2 (считающимся небольшим ингибиторным белком) и более низкими уровнями -BP-4 и -5. [9].

Практическое применение
Из 10 мг среднего ежедневного производства ИФР-I у здорового нормального мужчины («эндогенные уровни»), приблизительно 1 мг (т. е. свободная часть в 24-часовой циркуляции) оказывает системный биологический эффект, который мы больше всего желаем получить в соответствии с гипотезой свободного гормона [12].

К сожалению, здравый подход к стимуляции секреции IGF-I печенью путем введения rhGH представляет собой головоломку: поскольку GH является основным стимулятором IGFBP-3 и БАС [11], экзогенный супрафизиологический GH затем увеличивает общую фракцию свободного IGF-I, одновременно снижая его относительную биологическую активность, аналогично свободному тестостерону по отношению к супрафизиологическому тестостерону (за счет повышения уровня альбумина), следовательно, свободному андрогену и ААС.

Таким образом, автор статьи утверждает, что станозолол можно справедливо рассматривать как средство, повышающее биодоступность ИФР-I по сравнению с рчГР, подобно местеролону (Провирон®) по сравнению с ААС. Однако, хотя влияние последнего на ГСПГ довольно слабое по сравнению с его андрогенным действием (то есть, его мощным снижением), станозолол должен быть более эффективен в сравнении с практической точки зрения.

Глюкокортикоидная модуляция
Станозолол отрицательно регулирует низкоаффинный участок связывания глюкокортикоидов (LAGS)
В печени LAGS представляет собой низкоаффинный участок связывания для глюкокортикоидов, таких как кортизол, который слабо связывает свободные циркулирующие катаболические гормоны. Только станозолол, как было показано, вызывает необратимую, зависящую от времени и дозы, инактивацию участка связывания LAGS, что свидетельствует об отрицательной аллостерической модуляции связывания глюкокортикоидов с LAGS. [13].

Станозолол — наиболее мощный препарат среди 17 АА (станозолол > флюоксиместерон [«Гало»; Андрокси®; Ора-Тестрил®; Ультандрен®] > метандиенон [«Дианабол»] > метилтестостерон):

↓сродство глюкокортикоидов (например, кортизола)
↓ Количество участков связывания LAGS
↑ скорость диссоциации глюкокортикоидов из мест связывания глюкокортикоидов. [13].
Новый механизм действия Станозолола по сравнению с другими 17AA, делающий его не просто особенно эффективным, но и уникальным в плане необратимой инактивации участка связывания LAGS, заключается в том, что это действие опосредовано его 16β-гидроксилированным метаболитом (16β-ST) [14].

Практическое применение
Но в этом-то и заключается «загвоздка»: итоговым системным последствием этой отрицательной аллостерической регуляции станозололом является эффективное усиление классической GR-сигнализации (т. е. усиление катаболизма скелетных мышц) за счет повышения доступности глюкокортикоидов для цитозольного GR. [14].

Эта уникальная особенность станозолола является неблагоприятной . ✖ усиленный катаболизм мышц (Нехорошая вещь™).

Антипрогестагенные эффекты
Станозолол является антагонистом рецепторов прогестерона (PR)
Станозолол является чрезвычайно мощным ингибитором PR, демонстрируя половину своей эффективности при низкой концентрации 0,1188 мкМ в следующем анализе низкомолекулярных ингибиторов прогестерона. [3]:


Практическое применение
В июле 2022 года я опубликовал квази-статью в публикации на форуме MESO-Rx под названием « Статья о различении прогестинов, пролактина и прогестагенных андрогенов (например, Трен, МЕНТ, Дека) и логике SERM и AI [по Type-IIx], чтобы устранить путаницу между прогестинами, пролактином и прогестагенными андрогенами». В нем я резюмирую, что прогестагенные андрогены (например, MENT [трестолон], оксиметолон [«Адрол»; «Дрол»]) имеют тенденцию усугублять гинекомастию и способствуют более сильному подавлению оси HPG («отключению» секреции эндогенного тестостерона) путем изменения пульсации дендрона KNDy, могут оказывать антиандрогенные эффекты (ингибирование AR) на уровне тканей и могут напрямую способствовать гинекомастии (кроме того, эстрогены повышают синтез PR) [ см. ссылку на статью для цитат ].

Вместо того чтобы полагаться исключительно на ингибиторы ароматазы (ИА) для снижения абсолютного уровня эстрогена с целью борьбы с этими недугами (например, «отключением» и «гине»), рациональный выбор препарата может включать станозолол.

Токсичность, а также продолжительность биологического эффекта
Станозолол имеет удивительно длительный биологический период полураспада — более 24 часов.
Определения и концепции
Биологический период полувыведения: фармакокинетическое понятие, определяющее длительность действия лекарственного средства после приема однократной дозы, меру времени (ч, мин, сек), описывающую продолжительность действия лекарственного средства в организме после приема внутрь (например, перорально, проглатывания) или парентерального (например, внутримышечно, внутривенно) введения. Период полувыведения определяется как время, за которое концентрация лекарственного средства снижается до половины исходной, и отражает метаболизм и/или выведение.
Терминальный период полувыведения (Terminal Half-Time): фармакокинетическое понятие, применяемое при многократном применении, мера времени (ч, мин, сек), описывающая продолжительность действия препарата в организме после прекращения его приема (т.е. после бласт-терапии или цикла). Это показатель того, как долго препарат остается в организме , даже если он неактивен , после прекращения приема препарата. В нашем случае (при инъекциях этерифицированных ААС, предназначенных для повышения уровня препарата в крови до равновесного состояния в течение нескольких недель) этот период значительно превышает биологический период полувыведения препарата.
Контекстуализация данных
Препараты 17АА (17α-алкилированные; например, станозолол, метандиенон, оксиметолон) характеризуются относительно длительным биологическим периодом полураспада (порядка нескольких часов) благодаря добавлению метильной группы в α-ориентированную плоскость 17- го атома углерода классического стероидного ядра или стеранового кольца. Такое 17α-алкилирование способствует пролонгированию анаболического эффекта посредством печеночного метаболизма и ингибирует ароматизацию А-кольца в эстрогены.

Подобно этой модификации в положении C-17, модификация станозолола – добавление пиразольного кольца к месту соединения второго и третьего атомов углерода кольца A 5α-дигидростеранового кольца – служит для ещё большего продления анаболического эффекта посредством печёночного метаболизма. В то время как период полувыведения метилтестостерона составляет примерно... 3–7 ч в зависимости от источника информации (например, Банк данных об опасных веществах [HSDB] или DrugBank), необычно точный биологический период полувыведения флюоксиместерона, составляющий 9,2 ч, объясняет его общие рекомендации по назначению (брошюра Androxy®) для взрослых, которые следует использовать в дозе от 10 до 40 мг в день за 1–4 приема, т. е. каждые 4 часа), и даже принимая во внимание неприменимые данные по внутривенному (в/в) введению дегидрохлорметилтестостерона (Oral-Turinabol®; «OT»; «Tbol»), показывающие его конечный период полувыведения в 16 ч (парентеральное введение продлевает биоактивность), биологический период полувыведения станозолола > 24 ч поражает, поскольку он на 50% > конечного периода полувыведения OT после внутривенной инфузии.

Период полураспада 17AA, длящийся несколько часов, значительно превышает период полураспада базового гормона, принятого внутрь (перорально). Например, приём ампулы тестостерона, предназначенного для инъекций, не принесёт вам никакого прироста мышечной массы из-за его быстрого метаболизма и выведения; к тому же, он не будет особенно токсичным (хотя я не рекомендую этого делать). Медицинская гипотеза, опубликованная в одноименном журнале докторами Питером Бондом, Уильямом Ллевеллином и Питером Ван Молом, представляет собой убедительный аргумент в пользу гепатотоксичности 17АА как функции активации АР повышенных видов реактивного кислорода (ROS) через митохондриальное β-окисление жирных кислот в клетках печени, т. е. гепатотоксичность (AU) ≈ трансактивационная способность АР (RLU) × t ½ /(k e * V d ) × доза (мг), или, говоря более обобщенно, гепатотоксичность препарата является продуктом его анаболической активности и устойчивости к печеночному расщеплению .

Практическое применение
Таким образом, Станозолол является особенно гепатотоксичным препаратом, несмотря на его клиническое применение! Однако на практике не стоит беспокоиться об оптимизации дозировки — приём один раз в день в рамках курса гарантирует круглосуточный анаболизм. Его гепатотоксичность предполагает, что чрезмерное употребление алкоголя во время его применения нецелесообразно, а курс или приём лучше ограничить неделями.

Боль в суставах
Станозолол и боль в суставах, Redux
Автор ранее обсуждал склонность станозолола вызывать боли в суставах в статье Meso-Rx под названием « Анаболические стероиды и гормон роста: их влияние на кости, сухожилия, связки и суставы ». В подразделах данной статьи эти темы будут кратко описаны.

Ингибирование синтеза ДНК синовиальных клеток
Станозолол ингибирует синтез ДНК в синовиальных клетках, составляющих хрящ крупных суставов, таких как тазобедренные, коленные и плечевые. [5]. Ингибирование синтеза ДНК приводит к замедлению скорости и способности к регенерации тканей. Поскольку эти ткани и без того характеризуются относительно медленной скоростью восстановления (отсюда необходимость хирургического вмешательства при тяжёлых травмах) по сравнению со скелетными мышцами, это приводит к тому, что сухожилия крупных суставов становятся более хрупкими и менее прочными при приёме станозолола.

Повышенная активность C1-INH снижает проницаемость сосудов, что может привести к снижению смазки суставов и доставки питательных веществ к ним.
Способность Станозолола увеличивать активность ингибитора С1 (C1-INH) является причиной его эффективности при лечении наследственного ангионевротического отека (НАО), состояния, характеризующегося отеком слизистых оболочек, из-за которого у пациентов наблюдаются вздутия тканей от жидкости. [7]. C1-INH — это мультисериновый ингибитор протеазы, который контролирует несколько каталитических путей, включая активацию классического компонента. [7]. НАО возникает из-за ↓C1-INH. C1-INH подавляет брадикинин, который посредством своего действия на B₂R опосредует вазодилатацию и повышает проницаемость, что приводит к ангионевротическому отеку. [7]. При снижении C1-INH возникает ↑сосудистая проницаемость (подкожная и подслизистая), вызывающая ангионевротический отек, из-за ↑брадикинина (который C1-INH ослабляет) [из-за воздействия на классическую контактную систему и активацию комплемента]. [7]. Станозолол повышает экспрессию гена C1-INH и плазменную аминопептидазу P (катаболизирующую кинины) (55, 56). [7]. Станозолол, вероятно, усиливает выработку C1-INH в печени за счет прямого действия на печень, а не за счет действия АР как такового. [16].

У нормального (т. е. здорового) взрослого человека, принимающего станозолол, это повышенное содержание C1-INH, вероятно, снижает уровень C1-INH до субнормального, тем самым уменьшая проницаемость сосудов, что, в свою очередь, снижает поступление жидкости и питательных веществ в сустав, необходимых для его здорового функционирования.

Практическое применение
Использование бинтования суставов при выполнении тяжёлых упражнений во время силовых тренировок или сессий целесообразно во время курса станозолола. Поскольку препараты ингибиторов ароматазы (ИА) имеют тенденцию вызывать артралгию (боль в суставах) за счёт усиления продукции воспалительных цитокинов в синовиальных клетках этих суставов (28), возможно, целесообразно корректировать дозу ИА и выбор препарата в зависимости от симптоматики и переносимости станозолола. [17]

Заключение
Станозолол — классический «закаливающий» препарат и ослабленный андроген, обладающий сниженными андрогенными свойствами, и широко рассматривается как подходящий для женщин среди ААС. Его комбинация с рчГР рациональна, поскольку он увеличивает биоактивный ИФР-I, свободную часть, за счет снижения ИФРСБ-3. Его неблагоприятное воздействие на глюкокортикоиды предполагает его рациональное сочетание с препаратами, усиливающими глюкокортикоидную активность для мышечного анаболизма (например, тренболон ). Его антигестагенные эффекты предполагают его рациональное сочетание с препаратами, обладающими гестагенной активностью (например, оксиметолон). Его токсичность требует воздержания от чрезмерного употребления алкогольных напитков, но в силу того же свойства (устойчивость к печеночному расщеплению) также и снижения частоты приема. Наконец, его воздействие на суставы требует их бинтования во время подъема тяжестей и корректировки использования ИА в соответствии с переносимостью и симптоматикой.

Станозолол — поистине уникальный ААС! Конечно, как и любое вмешательство, например, приём препаратов, имеет свои особенности — плюсы и минусы, которые нужно сбалансировать в соответствии с поставленной целью, будь то рекомбинация, сушка или набор массы.

Ссылки

[1] Фрайбург, ДА, Вельтман, А., Ян, ЛА, Вельтман, Дж. ИЙ., Самойлик, Э., Хинц, Р. Л., и Велдхёйс, Дж. Д. (1997). Кратковременная модуляция андрогенной среды изменяет пульсирующую, но не стимулированную физическими упражнениями или гормоном роста (ГР) секрецию ГР у здоровых мужчин: влияние изменений в секреции половых стероидов и ГР на метаболические исходы. Журнал клинической эндокринологии и метаболизма, 82(11), 3710–3719. do i:10.1210/jcem.82.11.4379

[2] Бетанкор-Эрнандес, Э., Перес-Мачин, Р., Хенрикес-Эрнандес, Л., Матеос-Диаз, К., Новоа-Могольон, Х. и Фернандес-Перес, Л. (2003). Фотоаффинная маркировка пептидов, связывающих глюкокортикоиды и d-рецепторы, регулируемых тиреоидными гормонами, в эндоплазматическом ретикулуме печени крыс: олигомерный белок с высоким сродством к 16β-гидроксилированному станозололу. Журнал стероидной биохимии и молекулярной биологии, 87(4-5), 253–264. doi:10.1016/j.jsbmb.2003.09.009
3] Национальный центр биотехнологической информации. «Запись биоанализа PubChem для биологической активности AID 1346795 – SID 170465251, Источник: Tox21» PubChem , pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/bioassay/1346795#sid=170465251 . Дата обращения: 23 июня 2024 г.

[4] DrugBank 6.0: База знаний DrugBank за 2024 год. «Станозолол, запись: DB06718» DrugBank , drugbank.ca/drugs/DB06718 . Дата обращения: 23 июня 2024 г.

[5] Эллис А.Дж., Каустон Т.Э., Маки Э.Дж. Дифференциальное действие станозолола на кожу человека и синовиальные фибробласты in vitro: синтез ДНК и связывание с рецепторами. Agents Actions. 1994 Mar;41(1-2):37-43. DOI: 10.1007/BF01986391

[6] Слоан, Д.Э., Ли, К.В. и Шеффер, А.Л. (2007). Наследственный ангионевротический отёк: безопасность длительной терапии станозололом. Журнал аллергии и клинической иммунологии, 120(3), 654–658. doi:10.1016/j.jaci.2007.06.037

[7] Cugno, M., Zanichelli, A., Foieni, F., Caccia, S. и Cicardi, M. (2009). Дефицит C1-ингибитора и ангионевротический отёк: молекулярные механизмы и клинический прогресс. Trends in Molecular Medicine, 15(2), 69–78. doi:10.1016/j.molmed.2008.12.001

[8] Солсона Р., Павлин Л., Бернарди Х., Санчес А.М. Молекулярная регуляция роста скелетных мышц и биосинтеза органелл: Практические рекомендации для тренировок. (2021). Int J Mol Sci. 22(5):2741. doi: 10.3390/ijms22052741

[9] Фоулстоун, Э.Дж., Сэвидж, П.Б., Краун, А.Л., Холли, Дж.М.П. и Стюарт, К.Э.Х. (2003). Роль белка-3, связывающего инсулиноподобный фактор роста (IGFBP-3), в дифференцировке первичных скелетных миобластов взрослого человека. Журнал клеточной физиологии, 195(1), 70–79. doi:10.1002/jcp.10227

[10] Хэдли Дж. С., Хайндс К. Дж. Анаболические стратегии при критических заболеваниях. Curr Opin Pharmacol. 2002 декабрь;2(6):700-7. doi:10.1016/s1471-4892(02)00217-5

[11] Келли, К. М., О, Й., Гаргоски, С. Э., Гуцев, З., Мацумото, Т., Хва, В., … Розенфельд, Р. Г. (1996). Белки, связывающие инсулиноподобный фактор роста (IGFBP), и их регуляторная динамика. Международный журнал биохимии и клеточной биологии, 28(6), 619–637. doi:10.1016/1357-2725(96)00005-2

[12] Гюлер, Х.-П., Цапф, Дж., Шмид, К. и Фрёш, Э.Р. (1989). Инсулиноподобные факторы роста I и II у здорового человека. Европейский журнал эндокринологии, 121(6), 753–758. doi:10.1530/acta.0.1210753

[13] Фернандес, Л., Чирино, Р., Боада, Л.Д., Наварро, Д., Кабрера, Н., дель Рио, И. и Диас-Чико, Б.Н. (1994). Станозолол и даназол, в отличие от природных андрогенов, взаимодействуют с низкоаффинными участками связывания глюкокортикоидов в микросомах печени самцов крыс. Эндокринология, 134(3), 1401–1408. doi:10.1210/endo.134.3.8119180

[14] Бетанкор-Эрнандес, Э., Перес-Мачин, Р., Хенрикес-Эрнандес, Л., Матеос-Диас, К., Новоа-Могольон, Х. и Фернандес-Перес, Л. (2003). Фотоаффинная маркировка пептидов, связывающих глюкокортикоиды и регулируемых тиреоидными гормонами, в эндоплазматическом ретикулуме печени крыс: олигомерный белок с высоким сродством к 16β-гидроксилированному станозололу. Журнал биохимии стероидов и молекулярной биологии, 87(4-5), 253–264. doi:10.1016/j.jsbmb.2003.09.009

[15] Бонд П., Ллевеллин В., Ван Мол П. Гепатотоксичность, вызванная анаболическими андрогенными стероидами. Med Hypotheses. 2016 август;93:150-3. doi: 10.1016/j.mehy.2016.06.004

[16] Слоан, Д.Э., Ли, К.В. и Шеффер, А.Л. (2007). Наследственный ангионевротический отёк: безопасность длительной терапии станозололом. Журнал аллергии и клинической иммунологии, 120(3), 654–658. doi:10.1016/j.jaci.2007.06.037

[17] П. Нирават, Артралгия, вызванная ингибитором ароматазы: обзор, Annals of Oncology, том 24, выпуск 6, 2013 г., страницы 1443-1449, ISSN 0923-7534, doi.org/10.1093/annonc/mdt037.